En la colina más alta de la ciudad, con 548 m, domina el horizonte la solitaria mole rectangular del Alcázar. Es uno de los pocos edificios exentos de la ciudad. Los vestigios de las estructuras anteriores indican que siempre fue un lugar fortificado, desde el pretorio romano y la defensa de la alcazaba musulmana.

El actual edificio fue mandado construir por el emperador Carlos V, para tener una residencia digna de tal monarca. Para ello se destruyó casi por completo el anterior castillo medieval, aunque en la fachada oriental quedan estructuras almenadas. Cada fachada del edificio determina artísticamente el momento en que se realiza, dentro de las diversas fases del Renacimiento español.

Su primer y principal arquitecto fue Alonso de Covarrubias desde 1545, pero en el patio intervino Villalpando y fue finalmente Juan de Herrera el autor de la monumental escalera bajo bóveda de cañón y la remodelación del ala meridional que la alberga.

La portada principal, con un arco de medio punto almohadillado con los característicos "espejos" de piedra, coronado por un escudo imperial flanqueado por las figuras de los monarcas visigodos Recaredo y Recesvinto y rematado por un frontón triangular, es obra de Covarrubias.

El gran patio central está rodeado por dos galerías y presidido por la figura del emperador, copia de la obra de Pompeyo Leoni. Al exterior presenta grandes torreones cuadrados en sus esquinas, las del lado norte adelantadas y las del flanco sur al ras de la fachada modificada por Juan de Herrera, rematados por tejados y chapiteles de pizarra negra.

Y, sin embargo, el nuevo palacio no llegó a ser morada de reyes, ya que mucho antes de terminarlo, la capital se establecía en Madrid, pero sí de reinas, exactamente reinas viudas, retiradas de la corte por los sucesores de sus esposos: Mariana de Austria, viuda de Felipe IV y Juana de Neoburgo que lo fue de Carlos II.

Tuvo diversos usos, como la cárcel de la Corona, cuartel militar de ejércitos propios y extraños, o talleres de sederos, antes de albergar la Academia de Infantería. Sufrió el edificio varios incendios, provocados unos, como, en 1710 durante la Guerra de Sucesión, siendo restaurado bajo la dirección de Ventura Rodríguez, dos veces durante la Guerra de Independencia y en 1887, esta vez fortuito, antes de su casi total destrucción en septiembre de 1936.

Su reconstrucción comenzaría en 1940, coronada en 1961 con la inauguración del monumento a los defensores del Alcázar durante la Guerra Civil, realizado por Juan de Ávalos. Durante años albergó parte del Museo de Ejército, siendo adaptado para albergarlo en su totalidad en un futuro próximo. También se realizaron obras de habilitación de la planta superior del edificio a las necesidades de la moderna Biblioteca de Castilla-La Mancha.

La iglesia fue construida para albergar el panteón dinástico de la reina Isabel la Católica, dedicada a San Juan Evangelista, del que era devota la reina. El destino del edificio dicta su forma de catafalco simulado, rodeado por pináculos a modo de cirios. 

Lo traza y levanta la cabecera de la iglesia y el crucero Juan Guas, el primero en ostentar el título de arquitecto real. Por toda la fachada corre el cordón franciscano de la orden que ocupa el edificio. La cabecera es poligonal con contrafuertes coronados por agujas o pináculos, decorados con reyes de armas, heraldos a tamaño natural, que lucen en sus vestimentas los escudos de los Reyes Católicos. El cimborio sobre el crucero es octogonal, coronado con crestería y decorado con más pináculos góticos. Sobre la portada lateral hay un singular Calvario, donde está presente la Virgen y San Juan, pero no Cristo. Éste está simbolizado por el pelícano que se posa sobre la cruz, acorde con la creencia medieval que el ave era capaz de alimentar a sus hijos con su propia sangre, siendo una especie de prefiguración de la Eucaristía.

La iglesia tiene planta de salón con un espacioso crucero para albergar los futuros túmulos funerarios. La cabecera es poligonal, conformando un verdadero tapiz escultórico de resonancia mudéjar. Se cubre con una bóveda de estrellas de ocho puntas y se apoya sobre trompas. En el crucero en la nave se observa también la decoración epigráfica, también de la tradición mudéjar, aludiendo estos letreros a la conquista de Granada. La entrada estaba pensada por el extremo de los pies de la iglesia con el coro alto, conduciendo la nave al altar mayor, según va creciendo la iluminación de los espacios. Los repetidos escudos reales en la capilla mayor fueron realizados antes de 1492, ya que no aparece en ellos el fruto de la granada, símbolo del reino entonces conquistado. 

Un espacio clave es el claustro cuadrado y de doble piso, una de las obras maestras del gótico final, dentro de la estética hispano flamenca, que combina elementos góticos y mudéjares, muy propia de Juan Guas. La longitud de sus lados con cinco vanos es justo la mitad de la nave de la iglesia. El claustro bajo se cubre con bóveda de crucería de tipo alemán, sin que los nervios se junten en el centro, por lo tanto, sin clave. 

El claustro superior presenta un artesonado de madera con la típica lacería mudéjar. Las columnas, arcos y pilastras están recubiertos por motivos vegetales y animales, muchos de ellos también provistos de carga simbólica. Entre ellos aparecen figuras humanas, aisladas o formando escenas, como un niño apuñalando un águila, un mono jinete en un perro tocando la flauta, otro sentado sobre un orinal y muchas más, propias del repertorio del gusto gótico. Aunque algunos pueden proceder de la restauración del siglo XIX. Por todo el claustro están repartidas esculturas de personajes bíblicos sobre peanas y bajo doseletes. La escalera que conduce al claustro alto presenta ya motivos renacentistas, una bóveda de media naranja, máscaras, veneras, casetones, muestras del quehacer de Alonso de Covarrubias.

Llaman la atención las cadenas colgadas en los muros exteriores de la iglesia. Corresponden a los cautivos liberados en la larga campaña de Granada y se colgaron en 1494, como ex-voto y símbolo del triunfo de la fe cristiana. Completan bien la intencionada decoración del edificio.

Finalmente los reyes cambiaron de idea tras la conquista de Granada y su postrer morada está en la nueva catedral de aquella capital. 

El convento fue prácticamente destruido en la guerra de la Independencia y se reconstruyó sólo en parte, desapareciendo el segundo claustro, según los criterios historicistas del siglo XIX, sin dejar distinción entre lo antiguo y lo restaurado, siendo el mejor ejemplo de ello las gárgolas del claustro.

Siguiendo el ejemplo del cardenal Mendoza, y ante la insuficiencia del Hospital de Santa Cruz, el arzobispo Juan Pardo de Tavera mandó levantar este edificio con la iglesia para su propio panteón. La idea motriz ya no era la mera ayuda a los menesterosos sino asistencia a los enfermos.

Su emplazamiento refleja las nuevas ideas sobre la salud e higiene, que prohibieron la construcción de hospitales dentro del casco urbano.